Επιστημονική έρευνα για την αντιμετώπιση της δυνητικά θανατηφόρας Οξείας Μυελοειδούς Λευχαιμίας (AML) ανακάλυψε μία απρόσμενη αδυναμία των λευχαιμικών κυττάρων που μπορεί να αποτελέσει στόχο ειδικά παρασκευασμένων φαρμάκων
Συγκεκριμένα, το διακεκριμένο δίδυμο του Κύπριου καθηγητή αιματολογίας Δρ. Γιώργου Βασιλείου και του Έλληνα ερευνητή Δρ. Κωνσταντίνου Τζελέπη στο Ινστιτούτο Wellcome Trust Sanger του Κέιμπριτζ μαζί με ερευνητές από το Ινστιτούτο Gurdon και συνεργάτες τους, συμπεριλαμβανομένων Ελλήνων, απέδειξαν πως αναχαιτίζοντας τη λειτουργία του γονιδίου METTL3 επιτυγχάνεται η καταστροφή των κυττάρων της AML (σε ανθρώπους και ποντίκια) χωρίς να επηρεάζονται τα υγιή αιματικά κύτταρα.
Η σχετική έκθεση, που δημοσιεύεται σήμερα στην ιατρική επιθεώρηση Nature, εξηγεί ότι το συγκεκριμένο γονίδιο είναι απαραίτητο για την επιβίωση των καρκινογόνων κυττάρων. Παράλληλα η έκθεση αποκρυπτογραφεί το μηχανισμό που χρησιμοποιεί το METTL3 για να ρυθμίζει πολλά άλλα γονίδια λευχαιμίας.
Η Οξεία Μυελοειδής Λευχαιμία είναι μία επιθετική μορφή καρκίνου του αίματος που μπορεί να εκδηλωθεί σε ανθρώπους όλων των ηλικιών. Συχνά απαιτεί μήνες εντατικής χημειοθεραπείας και παρατεταμένη νοσηλεία. Αναπτύσσεται σε κύτταρα στο νωτιαίο μυελό σε βάρος των υγιών κυττάρων και οδηγεί σε λοιμώξεις και αιμορραγίες που απειλούν τη ζωή του πάσχοντος. Οι θεραπείες για την ασθένεια αυτή δεν έχουν αλλάξει εδώ και δεκαετίες και λιγότεροι από ένας στους τρεις ασθενείς επιζούν.
Θέλοντας να αναπτύξουν πιθανούς νέους τρόπους θεραπείας της ασθένειας οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τη γενετική τεχνική τροποποίησης του DNA γνωστή ως CRISPR-Cas9, με την οποία προσπαθούν να ανιχνεύσουν ευάλωτα σημεία στα καρκινογόνα κύτταρα. Δημιούργησαν στο εργαστήριο κύτταρα ποντικιών προσβεβλημένα με λευχαιμία με μεταλλάξεις στα γονίδια που θα μπορούσαν να αποτελέσουν στόχο στα ανθρώπινα λευχαιμικά κύτταρα. Προέβησαν σε συστηματικό έλεγχο κάθε γονιδίου, διαπιστώνοντας ποια είναι αναγκαία για την επιβίωση των λευχαιμικών κυττάρων.
Οι έλεγχοι αυτοί έδειξαν ότι υπήρχαν 46 γονίδια που θα μπορούσαν να είναι αναγκαία για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, με πολλά εξ αυτών να παράγουν πρωτεΐνες που μπορούν να τροποποιούν το RNA, τον «διακομιστή» του γενετικού κώδικα. Μεταξύ αυτών των γονιδίων, το ονομαζόμενο METTL3 ήταν ένα με τη σημαντικότερη επιρροή. Οι ερευνητές διαπίστωσαν μάλιστα ότι ενώ το συγκεκριμένο γονίδιο είναι απαραίτητο για την επιβίωση των λευχαιμικών κυττάρων, δεν επιτελεί κάποια λειτουργία απαραίτητη για την επιβίωση των υγιών αιματικών κυττάρων. Αυτό συνεπάγεται ότι το γονίδιο METTL3 αποτελεί έναν καλό δυνητικό φαρμακευτικό στόχο.
Ο καθηγητής Τόνυ Κουζαρίδης, συνεπικεφαλής της έρευνας από το Ινστιτούτο Gurdon του Πανεπιστημίου του Κέιμπριτζ, δήλωσε: «Υπάρχει απεγνωσμένη ανάγκη για νέες θεραπείες της Οξείας Μυελογενούς Λευχαιμίας και κοιτάζουμε για γονίδια που θα ήταν καλοί φαρμακευτικοί στόχοι. Εντοπίσαμε το METTL3 ως έναν εξαιρετικά βιώσιμο στόχο κατά της AML. Η μελέτη μας θα αποτελέσει έμπνευση για προσπάθειες φαρμακοβιομηχανιών να βρουν φάρμακα που θα αναχαιτίζουν συγκεκριμένα το METTL3 για τη θεραπεία της AML».
Για να παραχθούν πρωτεΐνες σε ένα κύτταρο, το DNA αντιγράφεται στο αγγελιαφόρο RNA (mRNA), που με τη σειρά του μεταφράζεται σε πρωτεΐνες που χρειάζεται το κύτταρο. Ωστόσο, το αν θα παραχθεί μία πρωτεΐνη μπορεί να ελεγχθεί από τροποποιήσεις στο RNA. Πρόκειται για έναν προσφάτως ανακαλυφθέντα τύπο ελέγχου των γονιδίων που ονομάζεται «επεξεργασία του RNA».
Οι ερευνητές ανακάλυψαν λοιπόν ότι παρεμβαίνοντας στη λειτουργία του METTL3 εμποδίζουν τη διαβίβαση στο RNA οργανικών στοιχείων (μεθυλομάδων) που είναι απαραίτητα για την παραγωγή πρωτεϊνών που χρειάζονται τα καρκινογόνα κύτταρα για να μην πεθάνουν.
Ο Δρ Κωνσταντίνος Τζελέπης, ένας από τους κύριους ερευνητές πίσω από την έκθεση και ειδικός της τεχνολογίας CRISPR από το Ινστιτούτο Wellcome Trust Sanger είπε: «Αυτή η μελέτη αποκάλυψε έναν εντελώς νέο μηχανισμό ελέγχου γονιδίων στην AML που λειτουργεί μέσω τροποποιήσεων του RNA. Ανακαλύψαμε ότι αν εμποδίσουμε τη δραστηριότητα του ενζύμου METTL3, σταματάμε τη μετάφραση μίας ολόκληρης ομάδας πρωτεϊνών που χρειάζεται η λευχαιμία. Αυτός ο μηχανισμός δείχνει ότι ένα φάρμακο που θα εμποδίζει τη μεθυλίωση (σ.σ. τον καθορισμό δράσης των γονιδίων) που προκαλείται από το METTL3 θα μπορούσε να είναι αποτελεσματικό κατά της AML χωρίς να επηρεάζει τα υγιή κύτταρα».
Ο Δρ Γιώργος Βασιλείου, συνεπικεφαλής της έρευνας από το Ινστιτούτο Wellcome Trust Sanger και Καθηγητής Αιματολογίας στο Cambridge University Hospitals NHS Trust δήλωσε: «Η Οξεία Μυελοειδής Λευχαιμία είναι μία ασθένεια που προξενεί φόβο και που επηρεάζει ανθρώπους ανά τον κόσμο. Οι θεραπείες μας έχουν μεταβληθεί λίγο εδώ και δεκαετίες και τα αποτελέσματα παραμένουν φτωχά για την πλειοψηφία των ασθενών. Πιστέψαμε ότι έπρεπε να σκεφτούμε διαφορετικά και να κοιτάξουμε σε νέα μέρη για τρόπους να αντιμετωπίσουμε την ασθένεια και με τα METTL3 έχουμε βρει έναν νέο συναρπαστικό φαρμακευτικό στόχο. Ελπίζουμε ότι αυτή η ανακάλυψη θα οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές θεραπείες που θα βελτιώσουν τις πιθανότητες επιβίωσης και την ποιότητα ζωής των ασθενών με AML».
